Tác giả: Erica Soster, Brittany Dyr, Jill Rafalko, Eyad Almasri, Phillip Cacheris
Tóm tắt:
- Hội chứng mất đoạn 22q11.2 (hội chứng DiGeorge, 22q11.2DS) có tỷ lưu hành khoảng 1 trong 3000 – 6000 trẻ sinh sống và liên quan với biểu hiện đa dạng về các bất thường. Siêu âm thai có thể phát hiện một số đặc điểm, tuy nhiên một số không thể xác định trong thai kỳ và ngay cả giai đoạn sơ sinh, như chậm phát triển tâm thần – vận động, suy giảm chức năng hệ miễn dịch, các biến chứng liên quan hành vi..v.v.
- 22q11.2DS là hội chứng mất đoạn NST phổ biến nhất và có ý nghĩa về quản lý trước – sau sinh, tuy nhiên thực tế sàng lọc trước sinh với 22q11.2DS còn gặp một số thách thức về kỹ thuật, sinh học và tư vấn, bao gồm kích thước đoạn mất/ vị trí, mất đoạn 22q11.2 ở mẹ, lựa chọn test chẩn đoán xác định và kiểu hình đa dạng.
- Đoạn NST bị mất trong 22q11.2DS được báo cáo với nhiều kích thước khác nhau vì các vùng lặp thấp (low copy number repeats – LCRs) được đánh dấu từ A tới D. Khoảng 85% bệnh nhân có mất đoạn dài #2,54 Mb, thường được mô tả “mất đoạn 3Mb”. 15% còn lại mang các mất đoạn không điển hình, khu trú với kích thước ngắn hơn (ví dụ, A-B LCRs hoặc C-D LCRs) có thể liên quan với kiểu hình bệnh nhẹ hơn và giảm tính thấm của đột biến.
- Xét nghiệm chẩn đoán xác định với các mất đoạn 22q11.2 gồm microarray và/hoặc FISH. Các đoạn mồi phổ biến mà FISH sử dụng để phát hiện mất đoạn 22q11.2 gồm N25, TUPLE1/HIRA và TBX1. Những probe này thường lai giữa vùng LCR A-B (chứa mất đoạn 3Mb điển hình). Do đó, FISH hạn chế trong việc phát hiện các mất đoạn không điển hình, mất đoạn khu trú bởi đoạn NST bị mất có thể nằm đầu xa/ đầu gần với probe sử dụng. Có ít nhất 5 ca trong nghiên cứu âm tính với FISH, nhưng microarray cho thấy có mất đoạn. Microarray được khuyến cáo là xét nghiệm chẩn đoán xác định với test cfDNA nhằm tránh trường hợp FISH âm tính giả. Ngoài ra microarray còn phát hiện thêm các bất thường NST khác bên cạnh mất đoạn 22q11.2 từ cfDNA gợi ý.
- CfDNA có nguồn gốc từ cả bánh nhau và máu mẹ. Mặc dù sàng lọc cfDNA đánh giá thai không khả thi khi mẹ có bất thường CNV ở đoạn khảo sát, phát hiện và báo cáo nghi ngờ mất đoạn 22q11.2 ở mẹ gợi ý một nguy cơ 50% thai có bất thường. Tất cả bệnh nhân với test sàng lọc dương cần được tư vấn di truyền về lựa chọn test chẩn đoán xác định.
Kết quả nghiên cứu và bàn luận:
- Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu gồm 307 trường hợp NIPS dương với mất đoạn 22q11.2, sử dụng thuật toán giải trình tự song song số lượng lớn các đoạn DNA ngắn (MPS), trong đó 57,7% nghi ngờ mất đoạn nguồn gốc từ mẹ (n=177) và 42,3% nghi ngờ mất đoạn nguồn gốc từ thai (n=130).
- 194/307 trường hợp (63,2%) có kết quả test chẩn đoán, trong đó: 83 ca chỉ ở thai, 76 ca chỉ ở mẹ, và 35 ở cả mẹ và thai. Giá trị tiên đoán dương (PPV) quan sát được là 90,7% – 99,4%. Tuy nhiên PPV cao một phần do các đặc điểm phát hiện trên siêu âm có ở gần một nửa số ca sàng lọc dương tính, và mối tương quan rõ ràng giữa siêu âm và tỷ lệ thực hiện test chẩn đoán trên thai. Các bệnh nhân với siêu âm bất thường ở bất kỳ thời điểm trong thai kỳ sẽ có xu hướng lựa chọn test chẩn đoán thai nhiều hơn. Khuyến cáo cho các trường hợp này vẫn là chẩn đoán xâm lấn, xét nghiệm microarray, tuy nhiên một số bệnh nhân từ chối và lựa chọn sàng lọc. Gần nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu trì hoãn test chẩn đoán trong thai kỳ và thực hiện sau sinh hoặc sau sẩy thai.
- Tỷ số khảm cho thấy khả năng dự đoán nguồn gốc mất đoạn NST (từ thai so với từ mẹ). Tỷ số khảm (mosaicism ratio – MR) được tính bằng cách lấy tỷ lệ cfDNA liên quan bất thường đang được khảo sát chia cho tỷ lệ cfDNA thai trong máu mẹ. MR ở các trường hợp mẹ mang mất đoạn gần như luôn >3 và MR ở thai gần như luôn
, các ca nghi ngờ bất thường ở thai và mẹ có MR trung bình lần lượt là 1,023 và 8,354. Chỉ có 1 ca dương tính giả ở thai phụ sàng lọc NIPS lúc 12 tuần, đơn thai, mẹ lớn tuổi. Kết quả nghi ngờ có mất đoạn 22q11.2 ở thai, tỷ lệ DNA thai là 4,43%, tỷ số khảm là 1,496, và cfDNA ước tính mất đoạn 2,75Mb. Chọc ối và xét nghiệm FISH, microarray cho kết quả bình thường, không ghi nhận test ở mẹ.
Các đặc điểm trên siêu âm:
- 51,14% (n=157) có bất thường trên siêu âm tại thời điểm test cfDNA hoặc tại một thời điểm trong thai kỳ. Bất thường tim xuất hiện phổ biến nhất (95/157, 60,5%), với các bệnh lý thường gặp nhất gồm tứ chứng Fallot (TOF), thông liên thất (VSD) và thân chung động mạch.
- Một số bất thường khác liên quan thận, đa ối, thiểu/ vô ối, thai giới hạn tăng trưởng, ngắn các xương dài, sứt môi – chẻ vòm.
- cfDNA có thể phát hiện các mất đoạn kích thước từ <1Mb tới 3,55Mb với sự khác biệt rõ ràng ở mẹ và thai. Mất đoạn trên thai (dự đoán từ cfDNA có kiểm chứng microarray) có kích thước trung bình là 2,55Mb (0,93-3,26Mb), trong khi đó ở mẹ là 0,75Mb (0,268-3,160Mb). cfDNA ước tính kích thước mất đoạn NST phù hợp với các kết quả microarray.
Kết luận
Sàng lọc cfDNA đối với 22q11.2 dựa trên nguyên lý MPS có thể là chiến lược sàng lọc hiệu quả, phân biệt được đột biến ở mẹ và thai, và có thể ước tính kích cỡ và vị trí của mất đoạn. Sự kết hợp chặt chẽ giữa bác sĩ lâm sàng với phòng xét nghiệm cung cấp thêm thông tin, từ đó định hướng test chẩn đoán và quản lý thai kỳ về sau.
Nguồn: Soster E, Dyr B, Rafalko J, Almasri E, Cacheris P. Positive cfDNA screening results for 22q11.2 deletion syndrome-Clinical and laboratory considerations. Front Genet. 2023 Mar 10;14:1146669. doi: 10.3389/fgene.2023.1146669. PMID: 36968594; PMCID: PMC10036386.
Lược dịch: Bs. Thái Doãn Minh, Bs. Hà Tố Nguyên
