Việc bổ sung androgen cho phụ nữ bị suy giảm nội tiết tố nam, bao gồm cả dehydroepiandrosterone (DHEA), cho đến ngày nay vẫn là một vấn đề gây tranh cãi. Tuy nhiên, gần một thập kỷ trước, một cuộc khảo sát trên toàn thế giới tại các trung tâm IVF đã gợi ý rằng khoảng một nửa số trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) trên thế giới bằng cách này hay cách khác sử dụng bổ sung androgen. Lý do chính cho sự hoài nghi về hiệu quả điều trị là do thiếu các nghiên cứu ngẫu nhiên để chứng minh hiệu quả, mặc dù người ta có thể lập luận rằng mức độ thấp hơn của bằng chứng lâm sàng, như trên mô hình động vật và đặc biệt là các cơ chế sinh lý hiện đã được hiểu rõ của androgen trong sự phát triển và trưởng thành của nang trứng.[1]
Tuy nhiên, thảo luận về việc liệu phụ nữ vô sinh do thiếu nội tiết tố nam có nên hay không nên bổ sung nội tiết tố nam không phải là mục đích của thông tin này. Động lực cho việc truyền thông này là khác và có lẽ hơi bất thường: Kể từ năm 2005 đã đóng góp 43 ấn phẩm về chủ đề bổ sung DHEA [2] chúng tôi cảm thấy có nghĩa vụ phải truyền đạt những quan sát gần đây mà chúng tôi đã thực hiện về liều lượng DHEA.
Để hiểu vấn đề này, một cái nhìn ngắn về lịch sử bổ sung DHEA sẽ cung cấp cho chúng ta thêm thông tin: Mối quan tâm của chúng tôi đối với chủ đề này nảy sinh sau khi một bệnh nhân lớn tuổi có dự trữ buồng trứng chức năng cực kỳ thấp mà chúng tôi không biết, và bệnh nhân này đã bí mật bắt đầu bổ sung DHEA, và từ chu kỳ này sang chu kỳ khác, tháng này qua tháng khác, kết quả là đã thu nhận được nhiều trứng và phôi hơn.[3] Chỉ sau sáu chu kỳ liên tiếp, cô ấy mới cho chúng tôi biết bí mật của mình, điều này đã trở thành động lực chính cho nghiên cứu của trung tâm chúng tôi về tác động của DHEA đối với phụ nữ vô sinh. Vào thời điểm đó, chúng tôi có rất ít hiểu biết về sinh lý cơ bản đối với các hiệu ứng DHEA được quan sát lâm sàng.[4,5] Chỉ khi các nhà điều tra ở nơi khác trong mô hình chuột làm sáng tỏ tầm quan trọng của androgen trong quá trình hình thành nang trứng, chúng tôi mới hiểu làm thế nào mà androgen, thông qua các thụ thể androgen trên tế bào hạt, là những yếu tố điều chỉnh quan trọng đối với sự phát triển và trưởng thành của nang trứng.[1]
Vì bệnh nhân chính của chúng tôi đã sử dụng 25mg DHEA ba lần mỗi ngày, nên liều lượng này sau đó cũng trở thành liều lượng DHEA mà chúng tôi sử dụng trong tất cả các nghiên cứu của mình. Do đó, nó cũng trở thành liều lượng khởi đầu tiêu chuẩn cho những bệnh nhân có cân nặng trung bình trong các tài liệu về vô sinh trên toàn thế giới. Cả chúng tôi và theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, bất kỳ nhà điều tra nào khác đã từng tiến hành thử nghiệm liều lượng với liều lượng cao hơn hoặc thấp hơn. Tuy nhiên, khi chúng tôi hiểu được chức năng buồng trứng của nội tiết tố nam, chúng tôi bắt đầu theo dõi định kỳ testosterone tự do và toàn phần, DHEA và DHEAS, cũng như globulin liên kết với hormone giới tính (SHBG) trước và trong khi bổ sung DHEA và có thể xác nhận rằng bệnh nhân dùng 25mg TID của DHEA trong vòng 2-4 tuần sau khi bổ sung đã đạt đến mức androgen và SHBG bình thường và duy trì ở đó miễn là liều lượng DHEA được duy trì. Chỉ cực kỳ hiếm khi nồng độ androgen ở liều lượng này vượt quá giới hạn trên của phạm vi androgen bình thường, yêu cầu giảm nồng độ bổ sung. Trong số hàng trăm bệnh nhân được bổ sung DHEA mỗi quý trong những năm đầu đó, điều này có nghĩa là không quá một hoặc hai người sẽ phải giảm liều lượng của họ.
Đến đầu năm 2020, chúng tôi bắt đầu nhận thấy những thay đổi sâu sắc: Sự gia tăng đáng kể số lượng bệnh nhân xét nghiệm lại sau 30 ngày bổ sung cho thấy nồng độ androgen quá cao trở nên không thể chối cãi. Mức độ bất thường được định nghĩa là DHEA > 400ng/dL và/hoặc, DHEAS > 350ug/dL, testosterone tự do >4,0pg/mL và tổng testosterone >40ng/dL. Vì những lý do rõ ràng, yêu cầu giảm lượng bổ sung từ 75mg xuống chủ yếu là 50mg, nhưng đôi khi, thậm chí là 25mg mỗi ngày.
Mặc dù, tại thời điểm này, chúng tôi không thể định lượng sự gia tăng này một cách hồi tố và khách quan trong ba năm tiếp theo, nhưng không thể chối cãi, chúng tôi đã thấy số lượng bệnh nhân ngày càng lớn hơn yêu cầu giảm liều như vậy. Vào tháng 12 năm 2022, lần đầu tiên chúng tôi định lượng số lượng phụ nữ được điều chỉnh giảm xuống sau 30 ngày bổ sung 75mg DHEA hàng ngày: 7 trong số 45 phụ nữ phải điều chỉnh giảm xuống, chiếm tỷ lệ 15,6%. Mặc dù chúng tôi không có dữ liệu so sánh từ giai đoạn trước COVID-19 vào năm 2019 khi có nhiều nhất một hoặc hai bệnh nhân yêu cầu giảm liều lượng DHEA hàng ngày mỗi quý, nhưng mức tăng quan sát được rõ ràng là rất đáng kể.
Hơn nữa, chúng tôi cũng nhận thấy rằng những bệnh nhân đặc biệt gầy thường đạt được mức androgen bình thường mong muốn theo truyền thống chỉ với 50 mg bổ sung mỗi ngày và đôi khi, thậm chí chỉ với 25 mg mỗi ngày, một hiệu ứng thực tế chưa từng thấy trước năm 2020 ở những bệnh nhân vô sinh do thiếu androgen ở bất kỳ cân nặng nào.
Khi thực hiện những quan sát này, ban đầu chúng tôi cho rằng chúng theo một cách nào đó có thể được gây ra bởi tác động gián tiếp của đại dịch COVID-19 (có thể là tương tác thuốc) và do đó, sẽ chỉ là tạm thời. Tuy nhiên, khi số lượng tiếp tục tăng, chúng tôi tự hỏi liệu nhà sản xuất sản phẩm DHEA ưa thích của trung tâm chúng tôi, Fertinatal® (Ovaterra, New York, N.Y; vui lòng lưu ý Tuyên bố lợi ích cạnh tranh), có thể đã thay đổi kích thước vi hạt hóa và do đó, tỷ lệ hấp thụ được cải thiện hay không . Khi chúng tôi hỏi công ty, chúng tôi được thông báo rằng mỗi lô DHEA mà công ty phát hành đều được kiểm soát chất lượng bởi một phòng thí nghiệm độc lập, bao gồm cả việc liệu kích thước micronization có phù hợp với kích thước trong các ấn phẩm DHEA ban đầu hay không. lĩnh vực này vào năm 2005/2006.[3,4] Hơn nữa, chúng tôi cũng ghi nhận sự gia tăng tương tự nồng độ androgen cao ở những bệnh nhân sử dụng sản phẩm DHEA dành riêng cho khả năng sinh sản duy nhất khác trên thị trường (DHEA, Theralogix, LLC, Rockville, MD). Ban quản lý của Ovaterra đã tư vấn thêm cho chúng tôi rằng công ty đã không thể xác định nguồn cung ứng thay thế cho DHEA bên ngoài Trung Quốc, nơi tất cả nguyên liệu thô để nhập khẩu vào Hoa Kỳ, dường như đến từ ít nhất hàng chục nhà máy (có thể từ một quốc gia duy nhất).
Do đó, chúng tôi kết luận rằng lời giải thích duy nhất còn lại và có khả năng nhất cho số lượng ngày càng tăng của nồng độ androgen cao quá mức sau khi bổ sung 75 mg DHEA hàng ngày, phải là hiệu lực sinh học tăng lên do dùng các nguyên liệu thô từ Trung Quốc. Vì chúng tôi không có mẫu chất bổ sung DHEA nào từ trước năm 2020 và vì chúng tôi không biết về các thử nghiệm sinh học để kiểm tra hiệu lực lâm sàng của DHEA, nên kết luận này phải vẫn là một giả thuyết. Tuy nhiên, điều gì gây ra những thay đổi này, cuối cùng, không quan trọng: vì nhu cầu giảm liều ngày càng tăng đã trở nên không thể chối cãi, nó phải được giải quyết nếu muốn tránh bổ sung quá mức DHEA cho bệnh nhân. Với tư cách là nhà điều tra chính chịu trách nhiệm giới thiệu bổ sung DHEA vào lĩnh vực sinh sản, chúng tôi cảm thấy bắt buộc phải báo cáo những quan sát này và đưa ra kết luận cho các đồng nghiệp của chúng tôi và cộng đồng hiếm muộn nói chung.
Chúng tôi đã điều chỉnh phác đồ bổ sung DHEA cho phù hợp: Trừ khi nội tiết tố androgen chỉ ở mức tối thiểu, chúng tôi vẫn bắt đầu bổ sung với liều lượng 25mg TID. Tuy nhiên, sau 2-4 tuần bổ sung, chúng tôi lặp lại xét nghiệm nồng độ androgen. Nếu chúng tôi thấy rằng chúng vượt quá phạm vi bình thường đã nêu trên, chúng tôi sẽ giảm liều bổ sung DHEA xuống 25 mg sau mỗi 2-4 tuần cho đến khi đạt được mức testosterone mong muốn. Chu kỳ IVF không được bắt đầu trừ khi điều đó xảy ra.
Điều quan trọng là phải đưa ra các quyết định dựa trên mức độ testosterone (tổng quan trọng hơn testosterone [4] tự do) vì DHEA và DHEAS có ái lực rất thấp với các thụ thể androgen và do đó, thậm chí ở mức cao quá mức, có khả năng không gây hại. Tuy nhiên, nồng độ testosterone cao bất thường sẽ tạo ra các tác dụng phụ bất lợi đã được nhận biết rõ trên buồng trứng và thực sự có thể gây ra kiểu hình buồng trứng đa nang trên siêu âm.[1] Sự dư thừa androgen cũng được biết là có tác dụng phụ đối với chức năng tế bào hạt và sự phát triển của nang trứng.[7] Đây là lý do chính khiến chúng tôi thích bổ sung androgen hơn là bổ sung quá mức DHEA với các sản phẩm testosterone.
Chúng tôi cũng muốn nhấn mạnh lại lý do sinh lý đối với việc bổ sung androgen cho phụ nữ thiểu năng androgen trước đó trong ít nhất 6-8 tuần trước khi bắt đầu chu kỳ IVF: Việc bổ sung androgen chủ yếu ảnh hưởng đến các nang trứng nhỏ đang phát triển giữa giai đoạn nang trứng sơ cấp và nang trứng nhỏ.[1] Tuy nhiên, những nang này cần ít nhất 6-8 tuần để đạt đến giai đoạn nhạy cảm với gonadotropin, khi chúng có sẵn trong các chu kỳ IVF. Do đó, thời gian trước điều trị ngắn hơn sẽ không mang lại lợi ích như nhau cho các chu kỳ IVF.
Tài liệu tham khảo
- Prizant H, Gleicher N, Sen A. Androgen action in the ovary: balance is key. J Endocrinol 2014;222(3):R141-151
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Gleicher+N%2C+DHEA&page=5&sort=date
- Barad DH, Gleicher N. Increased oocyte production after treatment with dehydroepiandrosterone. Fertil Steril 2005;84(3):756
- Barad D., Gleicher N. Effect of dehydroepiandrosterone on oocyte and embryo yields, embryo grade and cell number in IVF. Hum Reprod 2006;21(11):2845-2849
- Gleicher N, Kim A, Weghofer A, Kushnir VA, Shohat-Tal A, et al., Hypoandrogenism in association with diminished functional ovarian reserve. Hum Reprod 2013;28(4):1084-1091
- Sen A, Hammes SR. Granulosa cell-specific androgen receptors are critical regulators of ovarian development and function. Mol Endocrinol 2019;24(7):1393-1403
- Liao B, Qi X, Yun C, Qiao J, Pang Y. Effects of androgen excess-related metabolic disturbances on granulosa cell function and follicle development. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13:815968
DOI: 10.1016/679be395-b5e5-4763-9d70-fb995d1103d9
Lược dịch Bs Tăng Quang Thái . Theo Some caution about DHEA supplementation – Norbert Gleicher, David H. Barad.
